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Dallo studio prospettico OPTIMUM/MUK9 è emerso che per i pazienti con mieloma multiplo ad altissimo rischio o leucemia plasmacellulare primaria ( pPCL ), la terapia di induzione intensificata con Daratumumab ( Darzalex ) più Ciclofosfamide, Bortezomib, Lenalidomide ( Revlimid ) e Desametasone ( Dara-CVRd ) seguita trapianto autologo di cellule staminali potenziato con Bortezomib, ha portato a remissioni profonde.

Attualmente, la maggior parte dei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi viene trattata in modo uniforme, ma circa il 20% ha una ricaduta precoce, anche se trattata con un trattamento intensivo.
La gestione richiede una migliore previsione del rischio biologico nel mieloma multiplo, che può essere valutato attraverso i marcatori genetici e l'espressione genica associati all'elevata proliferazione cellulare.
Inoltre, i pazienti con leucemia plasmacellulare primaria sono caratterizzati da un alto grado di proliferazione e indipendenza della nicchia del midollo osseo.
Assieme, queste sottopopolazioni comprendono una coorte di pazienti considerata ad altissimo rischio di malattia.

Lo studio OPTIMUM ha coinvolto pazienti con leucemia plasmacellulare primaria ( n = 10 ) e sospetto mieloma multiplo di nuova diagnosi ( n = 462 ) che erano idonei per la terapia intensiva. Sono stati eseguiti test di marcatori genetici e di espressione genica sull'aspirato midollare per determinare una popolazione ad altissimo rischio ( n = 128 ) che hanno ricevuto Dara-CVRd più trapianto autologo di cellule staminali ( ASCT ).

Gli endpoint primari erano la malattia minima residua ( MRD ) e la risposta dopo induzione e trapianto ASCT.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento di induzione con Daratumumab al dosaggio di 16 mg/kg per 2 cicli nei giorni 1, 8 e 15 seguiti dalla stessa dose il giorno 1 di ogni ciclo successivo; Ciclofosfamide 500 mg nei giorni 1 e 8; Bortezomib 1.3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11; Lenalidomide 25 mg nei giorni da 1 a 14; e Desametasone 40 mg nei giorni 1, 4, 8, 11 sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di 21 giorni.
I pazienti sono stati quindi trattati per la mobilizzazione delle cellule staminali e hanno continuato a ricevere il trapianto ASCT con Melfalan e Bortezomib.
Il consolidamento con 6 cicli di Dara-VRd e 12 cicli di Dara-VR è stato seguito dal mantenimento con Dara-R.

Le caratteristiche dei pazienti indicavano una popolazione ad altissimo rischio, con il 53% con genetica double-hit e il 77% con firma genica di rischio SKY92 presente. Circa il 30% dei pazienti ha presentato sia double hit sia SKY92.

Dei 107 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose del trattamento in studio, 2 sono morti prematuramente a causa di infezioni correlate al mieloma.
Un centinaio di pazienti ha completato l'induzione e 94 sono infine risultati eleggibili per il trapianto autologo di cellule staminali. 92 furono sottoposti a trapianto ASCT.

Nella popolazione valutabile ( n = 102 ), il tasso di risposta globale ( ORR ) è stato pari al 99% alla fine dell'induzione, che era composta dal 23% di risposte complete ( CR ), dal 61% di risposte parziali molto buone ( VGPR ) e dal 16% di risposte parziali ( PR ).
Il giorno 100-120 post-ASCT, il tasso ORR è stato del 93% e ha compreso il 52% di risposte CR, il 35% di risposte VGPR e il 5% di risposte PR.
Il tasso di malattia minima residua è stato del 50% alla fine dell'induzione e dell'82% nei giorni 100-120 post-trapianto ASCT.

Nella popolazione di sicurezza, il tasso ORR è stato del 94% alla fine dell'induzione con risposta CR del 22%; tale tasso è stato dell'83% il giorno 100-120 post-trapianto ASCT con il 47% di risposte CR. Il tasso di VGPR o migliore nei due gruppi è stato rispettivamente dell'80% e del 79%.
Il tasso di malattia MRD è stato del 41% alla fine dell'induzione e del 63% dopo 100-120 giorni dal trapianto ASCT.

Solo nei pazienti con leucemia plasmacellulare primaria ( n = 8 ), il 25% ciascuno ha presentato risposta CR, VGPR, PR e malattia progressiva.

Gli eventi di grado 2 sono stati: anemia ( 18.7% ), neutropenia ( 15.0% ), trombocitopenia ( 10.3% ), infezione ( 17.8% ), dolore ( 22.4% ), affaticamento ( 15.9% ) e neuropatia ( 12.1% ); gli eventi di grado 3/4 sono stati: anemia ( 4.7% ), neutropenia ( 20.5% ), trombocitopenia ( 12.2% ) e infezione ( 12,1% ).

Il trattamento con Dara-CVRd e il trapianto di cellule staminali potenziato con Bortezomib ha prodotto remissione profonda nella popolazione di pazienti ad altissimo rischio.
Dara-CVRd è sicuro e ben tollerato in questi pazienti.
Tuttavia, alcuni pazienti ad altissimo rischio e leucemia plasmacellulare primaria hanno avuto una ricaduta precoce nonostante terapia intensificata. ( Xagena2021 )

Fonte: European Hematology Association ( EHA ) Congress, 2021

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